一文表达出来 黑色素瘤的（新）辅助治疗

荷兰医学核查深入研究所的 van Zeijl 最近对阿兹海默的（另行）专用治疗法进行时了控制系统综述，文章发列于在 European Journal of Surgical Oncology。

拉丁美洲每年有上千人至死于阿兹海默，其发病上千人仍逐年增长，现今 IIa-c 期和 III 期病征的 5 年共存上千人分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病征的 1 年共存上千人为 35～62%。对于 I-IIIb 期病征，移植手术仍是治疗法的支柱，但无论如何改进术式，意味着采用移植手术都很难进一步大幅提高共存上千人，只能借助专用治疗法手段。

控制系统载体治疗法和免疫疗法已被断定必要，深入研究者集成了从 2000 年 1 月初到 2016 年 3 月初 I 到 III 期可外科移植手术阿兹海默的就其 II/III 期医学次测试，以审核（另行）专用治疗法对避险阿兹海默的。

专用治疗法

专用治疗法的医学次测试主要集中的在移往淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年共存上千人 ≤ 50% 的 III 期术后的病征，之外医学次测试针对避险 II 期病征或 IV 期病征。治疗法方式还包括治疗、免疫治疗法、介导、接种、抗病毒 CTLA-4 抗病毒体、抗病毒 PD-1 抗病毒体、BRAF 和 MEK 衍生物（参考上图 1）。

上图 1 阿兹海默控制系统治疗法的工业发展

1． 治疗

尽管反不应上千人仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移往持续性阿兹海默的标准治疗法方案，中的位共存为 5.6～11 月初。由于既往深入研究样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步深入研究。

2． 免疫治疗法

免疫疗法是通过作用于病征免疫控制系统、提升免疫接收者来对抗病毒癌症，分析方法前景极好。由于阿兹海默是免疫原持续性最强的癌症之一，近数十年该领域深入研究最常， 1995 年介导 a（IFNa）被许可可用专用治疗法，2011 年开始免疫若有衍生物随之发端，这些免疫疗法有更高的反不应上千人、更长的已得共存（PFS）和总共存（OS）。

1) 介导

IFNa 治疗法早期阿兹海默的功效并未想得到断定，FDA 许可 IFNa 可用专用治疗法是基于 1995 American东部协作组的一项随机相异 次测试（RCT），该次测试说明了高浓度 IFNa 都能更长无开刀共存（RFS）和 OS，但该深入研究的样本量相较较小（n = 280）且深入研究说明了抑制剂致癌持续性很强。之后的 RCTs 和其他深入研究都没能断定 IFNa 能更长远期无移往共存（DMFS）和 OS。

该抑制剂普遍存在争议的另一个原因就是其来得严重的致癌持续性依赖性来得严重降低了病征的共存恒星质量。今后深入研究不应致力于辨识受益于 IFN 治疗法的亚组老年人，以避开无获益老年人拒绝接受但可能会的治疗法。现今见到异丙醇（IFN-a-2b）无论如何能更长 IIb/III-N1 期和出血型病征的 RFS 和 DMFS。

列于 1 正在进行时或已进行时的避险阿兹海默专用治疗法的 III 期医学次测试

1NCT01502696再行T(2-4)bN0M0样本量1200处置2年PEG IFN-a 2b相异捕捉到持续性深入研究往南OS, RFS, QoL, 致癌持续性完全R进行时整整20202NCT01274338再行

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处置

1 年伊匹他汀病毒

相异1年高浓度改组IFN-a 2b往南

OS, RFS, QoL, 致癌持续性

完全

C

进行时整整

2018

3

NCT00636168

再行

III

样本量

951

处置

3 年伊匹他汀病毒

相异

口服

往南

OS, RFS, QoL, 致癌持续性

完全

F

进行时整整

2015

4

NCT02506153

再行

III 或 IV

样本量

1378

处置

1 年帕母他汀病毒

相异

1 年高浓度改组 IFN-a 2b

往南

OS, RFS, QoL, 致癌持续性

完全

R

进行时整整

2020

5NCT02362594再行

III

样本量

900

处置

1 年帕母他汀病毒

相异

口服

往南

OS, RFS

完全

R

进行时整整

2023

6

NCT02388906

再行

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处置

1 年伊匹他汀病毒和口服最简单纳武他汀病毒

相异

1 年纳武他汀病毒和口服最简单伊匹他汀病毒

往南

OS, RFS

完全

C

进行时整整

2019

7

NCT01667419

再行

III

样本量

475

处置

1 年威罗菲尼

相异

口服

往南

OS, RFS, QoL, 安全持续性

完全

C

进行时整整

2020

8

NCT01682083

再行

III

样本量

852

处置

1 年达其中心尼或曲美替尼

相异

口服

往南

OS, RFS, 安全持续性

完全

C

进行时整整

2018

请注意

R-招募，C-关闭，F-进行时，PEG-异丙醇化，IFN-介导，

OS-总共存，RFS-无开刀共存，QoL-共存治疗法

2) 接种

阿兹海默接种可游离一般来说的抗病毒体以制止移往。阿兹海默细胞可能会列于达多种不尽相同的就其抗病毒原，最理想的接种是能包含所有就其抗病毒原专供抗病毒原递呈细胞可能会（APC）辨识并游离充分的免疫接收者。现代抗病毒原异质持续性和游离的高血压相较较弱，此时接种意味著更好地发挥依赖性。

利用自卵子可能会产生的接种是典型的个体化治疗法，但制备这些接种足足很长，这给同种则有接种的分析方法留下了空间。既往医学次测试说明了现今的同种则有接种的欠佳，有些甚至意味著有害，而自体接种前景极好，2014 年 Wilgenhof 等利用自体树突状细胞可能会（DC）治疗法 III/IV 期术后病征，6.4 年中的位随访期之后有 1/3 病征已得共存且将近 50% 的病征存活。

3) 抗病毒 CTLA-4 抗病毒体

细胞可能会致癌持续性 T 细胞可能会就其抗病毒原 4（CTLA-4）是免疫若有肽衍生物，CTLA-4 建构 APC 能抑制 T 细胞可能会机制，进而削弱病征自身的抗病毒体。伊匹他汀病毒可以阻断 CTLA-4 依赖性，促进 T 细胞可能会转化和增殖。医学医师需要警惕伊匹他汀病毒的征状，最相似的经常性反不应还包括腹痛、胃炎、肾脏控制系统副产物（如脑垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、过敏性和重度疲倦。

2010～2011 年两项医学 III 期 RCTs 皆说明了伊匹他汀病毒显著大幅提高 III-IV 期病征中的位 OS，28.5% 的病征疾病想得到了控制。因此拉丁美洲酒类管理委员会（EMA）于 2011 年许可伊匹他汀病毒可用 III 和 IV 期不作外科移植手术阿兹海默病征的治疗法。现今有数项医学次测试仍在进行时，以深入研究不尽相同浓度伊匹他汀病毒针对不尽相同再行病征的。

4) 抗病毒 PD-1 抗病毒体

程序持续性至失踪蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 完全相同，也是细胞可能会列于面的 T 细胞可能会共抑制肽。正常组织起来中的 PD-1 与其配体 PD-L1 建构后都能抑制主因的免疫接收者，维持免疫耐受。阿兹海默细胞可能会列于达 PD-L1 都能抑制 T 细胞可能会转化和增殖，抗病毒 PD-1 抗病毒体都能阻断这一依赖性。

比起伊匹他汀病毒，抗病毒 PD-1 抗病毒体的征状较不及引发但致癌持续性相当，主要的征状还包括腹痛、胃炎、肝炎甚至败血症、肾脏疾病、肾炎、肾机制减退以及过敏性、瘙痒症等皮仰致癌持续性反不应。

2015 年 EMA 许可抗病毒 PD-1 抗病毒体纳武他汀病毒和帕母他汀病毒可用治疗法不作外科移植手术的 IIIc 和 IV 期阿兹海默，同月 FDA 许可共同分析方法纳武他汀病毒和伊匹他汀病毒治疗法早期阿兹海默。深入研究断定纳武他汀病毒显著大幅提高 BRAF 野生型病征的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项就其医学次测试来得抗病毒 PD-1 抗病毒体与抗病毒 CTLA-4 抗病毒体或 IFNa 的，以及抗病毒 PD-1 抗病毒体可用可外科移植手术早期阿兹海默病征的，现今次测试仍在进行时。

5) BRAF 和 MEK 衍生物

约 50% 的阿兹海默病征普遍存在 BRAF 凋亡，凋亡与日照有关。作用于的苏氨酸激酶 BRAF 通过作用于丝裂原转化原核（MAPK）闭环在细胞可能会增殖中的发挥重要依赖性，而 MEK 是 MAPK 闭环下游的酪氨酸激酶。

深入研究说明了 BRAF 衍生物威罗菲尼和达其中心尼都能所致 III-IV 期 BRAF 凋亡的病征产生强烈的接收者，但 6～8 月初后病征可能会出现病致癌持续性和疾病进展，这种病致癌持续性之外是由于 BRAF 先作用于或 MEK 凋亡（参考上图 2）。

共同分析方法 BRAF 衍生物和 MEK 衍生物都能更长 PFS 和 OS，增大反不应上千人。相似的抑制剂副产物还包括关节痛、疲倦、皮仰炎、恶心和腹痛，BRAF 衍生物还能所致仰损害，如过敏性、乳胶、主因对角，甚至皮仰。

上图 2 BRAF 衍生物引发病致癌持续性的原理

另行专用治疗法

另行专用治疗法不仅能改善本体的预后，还能大幅提高移植手术外科移植手术上千人和全局控制上千人，其都能通过监测反不应和术后生理进行时审核，对另行专用治疗法不接收者的病征可以改用更最合适的处置。避险阿兹海默的另行专用治疗法还处在现代先决条件，以免疫治疗法为主，还包括介导、抗病毒 CTLA-4 抗病毒体、抗病毒 PD-1 抗病毒体、BRAF 和 MEK 衍生物、T-VEC，就其医学次测试仍在进行时中的。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被许可可用治疗法早期阿兹海默。T-VEC 都能在细胞可能会中的复制并刺激这些细胞可能会产生肝细胞可能会-免疫细胞可能会集落刺激因子（GM-CSF），当这些细胞可能会裂解时 GM-CSF 被囚禁。）

小结

（另行）专用治疗法在早期阿兹海默的极好引起了最常的关切，大家都在翘首期待 III 期医学次测试的验证结果，鉴于前期次测试捕捉到到的经常性重大事件来得负面影响病征生活恒星质量，在关切 RFS 和 OS 的同时，也要重视共存恒星质量的审核。

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编辑： 汪宇慧